如今，幾乎每位研究人員都或多或少地知道生成誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的配方。拿出體細(xì)胞，加入四種轉(zhuǎn)錄因子，等待幾個星期，搞定！

不過，這其中到底發(fā)生了什么，卻是一個謎，人們想了解卻還未了解。顯然，這涉及到表觀遺傳學(xué)：從成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變成iPSC，意味著那些過去關(guān)閉的基因必須再次啟動。其他基因，比如細(xì)胞分化的標(biāo)志，則必須調(diào)低。

西奈山醫(yī)院Lunenfeld-Tanenbaum研究所的資深科學(xué)家Andras Nagy談道：“每個細(xì)胞的基因組都幾乎是相同的。表觀基因組哪些基因表達(dá)，哪些蛋白合成。”

這些變化反映在基因組規(guī)模的多個變量上，包括DNA甲基化、染色質(zhì)修飾、長鏈非編碼RNA的表達(dá)及其他。它們被統(tǒng)稱為“染色質(zhì)動力學(xué)（chromatin dynamics）”，對細(xì)胞中的一切都很關(guān)鍵。

染色質(zhì)動力學(xué)研究基本上是通過基因組規(guī)模的染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP-Seq）或DNA甲基化分析（亞硫酸氫鹽測序），在一段時間內(nèi)收集表觀基因組的數(shù)據(jù)集。理論上雖然很簡單，但這些研究仍然是浩大的工程。

比如Project Grandiose，去年十二月在Nature和Nature Communications上發(fā)表五篇文章，從客觀角度深入分析了細(xì)胞重編程。這項研究正是由Lunenfeld-Tanenbaum研究所牽頭的。

據(jù)Nagy介紹，Project Grandiose（宏大計劃）這個名字正反映了他們的努力程度。五十名科學(xué)家耗時四年，每天研究數(shù)千萬個細(xì)胞，記錄從成纖維細(xì)胞到iPS細(xì)胞的過程中伴隨的轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)組和表觀基因組的變化。在表觀基因組研究中，他們通過亞硫酸氫鹽測序了解DNA甲基化，通過RNA-Seq監(jiān)控非編碼RNA的轉(zhuǎn)錄，通過ChIP-Seq研究組蛋白修飾。

這些文章描述了一種之前不曾知曉的細(xì)胞狀態(tài)“F-class”1。在表觀基因組水平。從F-class到iPS細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是與DNA甲基化和組蛋白修飾的整體變化相關(guān)聯(lián)的，zui初抑制性的染色質(zhì)標(biāo)記丟失，接著DNA甲基化發(fā)生改變，這似乎鎖定了細(xì)胞的新狀態(tài)。“這些細(xì)胞失去并忘記了它們的身份，并尋找如何發(fā)育成新細(xì)胞的線索，”Nagy說。

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