認識到血小板異常的治療

應對抗栓藥物抵抗

一些血小板異常患者在接受阿司匹林和氯吡格雷后仍發生了血栓性事件,表現為阿司匹林和氯吡格雷抵抗。

阿司匹林抵抗原因可能與藥物劑量不足、環氧合酶(COX)-1多態性、COX-2抑制不足和GPⅡb/Ⅲa受體多態性等有關。給予高危患者負荷劑量阿司匹林,并不間斷給藥保持藥物濃度維持穩態是對抗一過性血小板功能亢進和數量增多的策略之一。對于COX-2表達增加的患者,應使用選擇性COX-2抑制劑。此外,聯合應用不同作用機制的抗血小板藥物也可增強抗栓效果,如對ACS患者或接受冠狀動脈支架置入術的患者,可聯合應用氯吡格雷和阿司匹林。對于發生急性心血管事件或者血栓負荷較重者,可加用靜脈GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。對于非ST段抬高ACS患者,聯用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與阿司匹林降低缺血并發癥發生率的效果優于單一阿司匹林治療。

氯吡格雷抵抗與細胞色素P4503A代謝活性、ADP受體多態性和受體后信號傳導通路差異有關。目前,可通過增加藥物負荷和維持劑量,以及改用其他抗血小板藥物來應對氯吡格雷抵抗。

血小板活化和凝血過程密不可分,呈級聯反應。動脈粥樣硬化斑塊細胞表面促凝血因子表達,激活血小板。活化的血小板聯合非血小板依賴性凝血級聯反應共同促進凝血酶形成。凝血酶可激活血小板,放大凝血作用。動脈粥樣硬化斑塊暴露于高濃度促凝物質中,最終破裂誘發研究事件。

● 血小板激發炎癥、促進動脈粥樣硬化病變發展、參與粥樣硬化斑塊破裂后血栓形成過程

● 接受強化抗血小板治療者發生血栓事件,可能與血小板數量和功能異常有關

● 血小板數量增多和功能亢進易誘發心腦血管事件,須及時進行個體化抗栓治療

● 個體化抗栓治療可降低對抗血小板藥物過度反應者和反應低下者的出血和缺血性事件發生風險

血小板數量增多

原發性血小板增多 原發性血小板增多癥是一種骨髓增生性疾病,其特征表現為:① 外周血中血小板數量持續增多,血小板計數為100萬~300萬/mm3,最-高可達2000萬/mm3;② 血象檢查可見血小板聚集成堆、大小不一、有巨大畸形,偶可見到巨核細胞碎片及裸核。骨髓涂片檢查可見巨核細胞數量顯著增加,自發性巨核細胞集落形成;③ 出血傾向及血栓形成。因血小板數量過多,活化的血小板產生血栓素,易引起血小板聚集和釋放,形成微血管內血栓。

繼發性血小板增多 多見于脾切除、脾萎縮、急性或慢性失血、外傷及手術后。慢性感染、類風濕性關節炎、風濕病、壞死性肉芽腫、潰瘍性結腸炎、惡性腫瘤、分娩、應用腎上腺素藥物等也可引起血小板增多。

治療 治療目的為將血小板數量降至正常或接近正常,以預防血栓發生。治療方法包括:① 應用骨髓抑制性藥物白消安、環磷酰胺、苯丁酸氮芥和馬法蘭等抑制骨髓造血;② 應用雙嘧達莫、阿司匹林和吲哚美辛抗血小板聚集;③ 應用肝素或雙香豆素類藥物抗凝。此外,還可應用放射核素磷、血小板分離術和干擾素-α進行治療。

治療原發性血小板增多癥時,要根據患者的危險分層選擇藥物。對低危者可用阿司匹林治療;對中危者必須應用阿司匹林,并考慮加用干擾素或羥基脲;對高危者必須聯用阿司匹林和細胞毒性藥物;對*危者,在聯用上述兩種藥物基礎上進行更積極的治療。

血小板功能亢進

原發性血小板功能異常 原發性血小板功能異常多見于黏性血小板綜合征和血小板糖蛋白(GP)基因多態性。

黏性血小板綜合征為常染色體顯性遺傳疾病,表現為二磷酸腺苷(ADP)和(或)腎上腺素誘導的血小板聚集反應增強。二成原因不明的動脈血栓為黏性血小板綜合征所致。

初步研究顯示,GP基因多態性與缺血性心臟病和腦血管病血栓形成有關,但GPⅡb/Ⅲa受體多態性并不能*解釋個體對GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的反應差異。GP多態性與動脈血栓形成風險之間的關系仍待進一步研究揭示。

繼發性血小板功能異常 動脈粥樣硬化、心肌梗死、急性冠脈綜合征(ACS)和經皮冠脈介入術后患者的血小板活性高于正常人群。

2型糖尿病患者對阿司匹林和氯吡格雷的反應性較差,即使接受雙重抗血小板治療,其血小板反應性仍然顯著高于接受同樣治療方案的非糖尿病患者。另外,合并胰島素抵抗者的血小板黏附和聚集功能增強,血小板活化過程不能被隨即發生的纖溶過程所對抗,最終導致血管閉塞和血栓性疾病發生。

此外,高脂血癥患者在控制血脂后,ADP誘導的血小板聚集能力下降,血小板生存時間延長。尿毒癥患者和接受透析治療者的GP表達異常,血小板反應增強,從而加速動脈粥樣硬化病變。

治療 原發性血小板功能異常的治療用藥主要為阿司匹林、低分子量肝素、華法林和長期低劑量普通肝素。目前對于GP基因多態性的治療,主要是給予高危患者GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

對于繼發性血小板功能異常的治療,應針對各種原發病特點,進行早期、足量抗栓藥物治療。治療過程中須根據血小板功能評估結果指導抗栓治療,評價抗栓療效。

對于血小板功能異常的ACS患者,均應給予肝素抗凝。低分子量肝素的抗栓效果優于普通肝素,并且不需監測凝血指標,可作為首-選治療藥物。然而,對于接受溶栓治療或經皮冠脈介入術的患者,推薦應用普通肝素。應用華法林預防血栓適用于大面積前壁心梗、嚴重心力衰竭、存在心臟血栓或有血栓栓塞病史的高危患者。急性肢體缺血者應立即接受普通肝素全身抗凝治療,此后需長期服用華法林,但對于慢性肢體缺血和慢性穩定性冠心病患者,不推薦任何抗凝治療。華法林預防房顫患者發生卒中的效果較阿司匹林好,應作為首-選。對于缺血性腦卒中患者,可考慮應用直接凝血酶抑制劑如水蛭素和比伐盧定,不推薦肝素治療。